La historia se centra en Machete (Danny Trejo), un tipo duro mexicano que es traicionado por su propio gobierno y que ahora vaga por las calles de Texas, tomadas por un capo de la droga llamado Torrez (Steven Seagal). De mala gana, Machete recibe una oferta del doctor Benz (Jeff Fahey) para asesinar a McLaughlin (Robert De Niro), un senador corrupto. Por el camino Machete se encontrará con la ayuda de Luz (Michelle Rodriguez), na camarera de un bar de tacos, Padre (Cheech Marin), su "bendito" hermano, y April (Lindsay Lohan), una chica de la alta sociedad con inclinación hacia las armas. Y todo ello mientras está sufriendo un seguimiento por Sartana (Alba), una sexy agente del ICE que tiene especial interés por Machete.